Biodostupnost kanabinoidů
Biologická dostupnost neboli biodostupnost označuje procentuální podíl účinné látky, které se po podání v nezměněné podobě dostane do krevního oběhu. U intravenózního podání je to 100 procent, u jiných forem zpravidla méně. V případě aktivních látek obsažených v konopí však vstupuje do hry vícero faktorů, a výsledkem je značný informační šum mezi léčebnými uživateli i profesionály v oboru. Otázka tedy zní, jak se liší biodostupnost kanabinoidů při různých způsobech podání – a zdalipak se dá zvýšit?
Při perorálním podání bývá biodostupnost nižší u látek rozpustných v tucích než u látek rozpustných ve vodě, a to z důvodu horší absorpce v gastrointestinálním traktu. Jednoduše řečeno, naše trávicí šťávy jsou tvořeny převážně vodou, a aby se látka mohla vstřebat, musí se v nich dokázat rozpustit. Kromě toho snižuje biologickou dostupnost také metabolismus v játrech, při němž hraje roli především takzvaný efekt prvního průchodu játry.
Tedy jaké množství látky je metabolizováno ihned po prvním průchodu játry ještě předtím, než se dostane do krevního oběhu. Jde o to, že látky vstřebané z trávicího traktu procházejí částečným zpracováním bakteriálními enzymy, enzymy ve střevní stěně a zejména játry, což může významně snížit množství látky, která se v nezměněné podobě dostane do krve.
Perorální podání
Vzhledem k oběma těmto faktorům je perorální biodostupnost (tedy při podání přes gastrointestinální trakt) prakticky všech kanabinoidů velmi nízká. Jde o zásadní překážku pro jejich medicínské využití, neboť to znamená nutnost podávat pacientům výrazně vyšší dávky. Také nástup účinku trvá vzhledem k pomalému vstřebávání kanabinoidů obvykle několik hodin. Tato doba se navíc může značně lišit, zejména v závislosti na množství a druhu potravy v žaludku.
Přítomnost olejového média zvyšuje biodostupnost kanabinoidů trojnásobně, na přibližně 20 procent.
Při podání čistého práškového CBD nebo delta-9-THC (např. ve formě tablet) se do krevního oběhu dostane jen asi šest procent účinné látky. Jelikož se tato léková forma u kanabinoidů prakticky nepoužívá, má tato hodnota spíše teoretický význam. U tobolek obsahujících drcenou konopnou sušinu přispívají ostatní obsahové látky, například terpenoidy, k mírně lepší biodostupnosti. Ta ale ani tak nepřesahuje 15 procent.
Mnohem častější jsou přípravky obsahující kanabinoidy rozpuštěné v oleji, například kapky nebo kapsle plněné tekutinou. Přítomnost olejového média zvyšuje biodostupnost těchto látek přibližně trojnásobně, na zhruba 20 procent. Ze stejného důvodu je vhodné užívat konopné přípravky s jídlem, protože přítomné tuky a oleje umožní lepší vstřebávání kanabinoidů v trávicím traktu.
Zvýšení biodostupnosti
V současnosti známe hned několik sofistikovaných metod, jak zvýšit biologickou dostupnost kanabinoidních léčiv. Pravděpodobně nejpoužívanější je vytvoření takzvané nanoemulze, tedy vodního přípravku obsahujícího mikroskopické kapičky oleje s rozpuštěnou účinnou látkou. Obvykle se vytváří mechanicky, například pomocí ultrazvuku, bez přídavku pomocných látek. Nevýhodou této formy je její relativně nízká stabilita – kapičky mají tendenci se časem spojovat, až se nakonec přípravek zcela rozdělí na olej a vodu.
Alternativou je příprava samoemulgujících systémů (SEDDS), které kromě oleje a účinné látky obsahují směs emulgátorů, tj. látek, jež při kontaktu s vodou (trávicími šťávami) zaručí vznik emulze. Tyto směsi mohou až čtyřikrát zvýšit vstřebatelnost ve srovnání s prostým olejovým roztokem látky. Kromě toho jsou stabilnější než klasická nanoemulze.
Relativní novinkou na trhu je přidání takzvaných enhancerů, tedy látek zvyšujících absorpci. Asi nejoblíbenější je piperin, alkaloid získávaný z černého pepře. Ten se již dlouho používá ke zlepšení vstřebávání jiných přírodních látek, například kurkuminu. Současné studie však naznačují jeho účinnost i u CBD nebo delta-9-THC.
Další přístup spočívá v úpravě kanabinoidní molekuly, která způsobí, že bude lépe rozpustná ve vodě. To se nejčastěji provádí laboratorní přeměnou kanabinoidu na jeho sůl či jiný vhodný derivát. Současným lídrem na trhu s hydrofilními kanabinoidy je patrně kanadská společnost Trait Biosciences, která k výrobě těchto molekul používá geneticky upravené kvasinky.
Inhalace
Perorální užívání však samozřejmě není jedinou cestou, kudy se mohou kanabinoidy dostat do těla. Nejběžnější je kouření nebo inhalace. I zde mají CBD a delta-9-THC velmi podobné vlastnosti. Maximální koncentrace v krvi dosahují za méně než deset minut a bývá vyšší než u perorální formy.
Jelikož se jedná o způsob aplikace, který obchází játra a zároveň je vstřebávání v plicích mnohem účinnější než v trávicím traktu, biodostupnost inhalovaných kanabinoidů se teoreticky blíží 100 procentům. V případě běžného kouření však uživatel ve skutečnosti ztrácí velkou část podané dávky, a to z několika důvodů. Především je teplota spalování příliš vysoká, kanabinoidy nejsou tepelně stabilní a při této teplotě se rozkládají. Podle několika studií zabývajících se fyzikálními parametry kouření jointu vdechujeme obsahové látky především ze střední části, kde již teplota není tak vysoká, aby se rozkládaly, ale stále postačuje k tomu, aby se odpařovaly.
Biodostupnost kanabinoidů při kouření se pohybuje kolem 10–25 procent.
Druhým důležitým faktorem je takzvaný proud bočního dýmu vznikající na konci jointu. Jinými slovy není technicky možné vdechnout veškerý vzniklý dým. Ostatně jej ani neudržíme dostatečně dlouho, a proto při výdechu ztrácíme velkou část účinných látek. Držet dým v sobě co nejdéle se zároveň nedoporučuje, protože se tak v plicích ukládá dehet a další rakovinotvorné látky.
Důležitou roli hraje také velikost vdechovaných částic, která je v případě dýmu obvykle příliš velká pro ideální vstřebávání. Vzhledem k těmto parametrům se skutečná biodostupnost kanabinoidů při kouření pohybuje kolem 10–25 procent, což jsou údaje blízké perorálnímu podání. Pokud ale použijeme korektní metodu vaporizace, vyřeší se tím většina výše uvedených problémů, a díky tomu pak může biodostupnost činit až kolem 80 procent.
Transdermální podání
Transdermální biodostupnost, tedy vstřebávání přes neporušenou kůži, je obvykle velmi nízká nejen u kanabinoidů, ale i u naprosté většiny ostatních látek. Bez přidání vhodného enhanceru (látky podporující vstřebávání) je prakticky nulová jak u delta-9-THC, tak u CBD. I po přidání takové látky, například dimetylsulfoxidu (DMSO), který se pro tyto účely používá nejčastěji, je slabá a pomalá.
Zvýšení biodostupnosti CBD a THC pomocí piperinu
Speciálně vyvinutá vodná suspenze nanočástic obsahujících kanabinoidy CBD a THC s alkaloidem piperinem podaná v kapsli mnohonásobně zvýšila biodostupnost obou kanabinoidů ve srovnání se sprejem Sativex (CBD + THC 1 :1 ) aplikovaným na vnitřní stranu tváří.
Přesto bychom se v budoucnu mohli dočkat náplastí s postupným uvolňováním kanabinoidů. Prozatím jsou dostupné kožní přípravky, stejně jako například oční kapky, určeny pouze k lokálnímu použití s účinkem v místě podání.
Sublingvální a bukální podání
Z dalších způsobů užívání kanabinoidů je třeba zmínit sublingvální a bukální cestu. Obě zahrnují aplikaci na sliznici dutiny ústní, v prvním případě pod jazyk, ve druhém na vnitřní stranu tváří. Ačkoli se jedná o tradiční formu podání jak u léků na předpis (nejznámější je orální sprej Sativex), tak u volně prodejných přípravků, v současné době kolem ní panují určité kontroverze a odborníci se neshodnou ani na tom, zda je tato forma vstřebávání u kanabinoidů vůbec možná.
Podle studie z roku 2019, která zkoumala biologickou dostupnost spreje Sativex, se ukázalo, že maximální koncentrace dosažená v krvi se výrazně liší v závislosti na naplnění žaludku, přičemž nalačno je výrazně nižší.
Biodostupnost kanabinoidů dokážou zvyšovat terpeny jako piperin nebo limonen.
V případě přímé absorpce ze sliznice dutiny ústní by však tento faktor neměl hrát vůbec žádnou roli. Autoři proto spekulují, zda není převážná část tohoto léčiva jednoduše spláchnuta slinami do žaludku a vstřebána až tam. Faktem je, že silně lipofilní látky se z ústní dutiny obvykle vstřebávají špatně.
Také další studie zkoumající tyto formy podání přinesly poměrně kontroverzní výsledky, které se pohybují od výrazně lepší až po horší biodostupnost. Na konečný verdikt si zřejmě budeme muset ještě počkat.
Rektální podání
Biodostupnost při rektálním podání (v čípcích) je také poměrně sporná záležitost. Tradičně je považována za velmi nízkou, podstatně nižší než při perorálním podání, a opět zde hraje roli velmi špatná rozpustnost kanabinoidů ve vodě. Masťový základ může trochu pomoci, ale on samotný se prakticky nevstřebá, takže v tom velký rozdíl není. Z praxe zároveň víme, že čípky fungují. Vysvětlení bude zřejmě ve vysokých dávkách kanabinoidů tradičně používaných v čípcích – jakmile se obchází zmíněný první průchod játry, stačí, aby se vstřebalo málo.
Za účelem zvýšení rektální biodostupnosti byla v 90. letech dvacátého století vyvinuta speciální látka, delta-9-THC hemisukcinát, což je sůl THC a organické kyseliny. Podle několika studií má tato forma výrazně lepší biologickou dostupnost nejen ve srovnání s čistým delta-9-THC podávaným rektálně, ale také přibližně dvakrát lepší než při perorálním podání.
Zajímavé je, že ačkoli se o tom ví již více než třicet let, nenašel jsem žádné komerčně vyráběné čípky s touto formou THC. Indický výrobce CannaMeds sice odkazuje na studie s touto látkou, ale ve svých čípcích podle všeho používá konopný extrakt.
Intravenózní podání
Jak bylo uvedeno v úvodu, nejvyšší biodostupnost lze očekávat při intravenózním podání. Nicméně i zde případné využití v praxi komplikuje špatná rozpustnost kanabinoidů ve vodě, v tomto případě především kvůli technickým problémům spojeným s výrobou bezpečné a kvalitní injekce.
Jednou z možností je laboratorní příprava takzvaných cyklodextrinů, což velmi zjednodušeně řečeno znamená obalení jednotlivých molekul kanabinoidů molekulami cukru, aby byly lépe rozpustné. Tato technologie je však stále poměrně nákladná. Přestože existuje mnoho studií na zvířatech, které poskytují cenné údaje o intravenózním podávání (první byly provedeny v 70. letech dvacátého století), v klinické praxi je tato forma použití stále vzácná.
Konopné přípravky je vhodné užívat s jídlem, protože přítomné tuky a oleje umožní lepší vstřebávání kanabinoidů v trávicím traktu.
Některá zařízení v USA nabízejí infuzní terapii CBD. Je to důsledek rostoucí obliby, již si mezi zdravými lidmi získávají intravenózní roztoky s vitaminovými doplňky. Jedná se v podstatě o jakési wellness produkty. Na webových stránkách jednoho takového zařízení v kalifornském Chicu se mi však nepodařilo najít žádné podrobnosti o tom, jakou formu CBD při této terapii používají.
Zajímavý intravenózní produkt přinesla v loňském roce na trh společnost Apex Labs. Jeho název může v našich končinách působit poněkud úsměvně: Pico IV. Je odvozen od skutečnosti, že díky speciální emulgační technologii kapičky obsahující CBD neměří nanometry (jako výše uvedené nanoemulze), ale pouze pikometry. Díky tomu by měly být schopny projít filtrem, který zachycuje mikroorganismy, a tím je zaručena sterilitu produktu.
Ostatní látky
Podobné problémy s biologickou dostupností jako u CBD a delta-9-THC lze pozorovat nejen u prakticky všech neutrálních kanabinoidů i kanabinoidních kyselin, ale také u většiny ostatních složek konopí, které jsou obecně velmi špatně rozpustné ve vodě, jako třeba terpeny a flavonoidy. Některé z těchto látek, například limonen (terpen s typickou citrusovou vůní), však podobně jako výše zmíněný piperin dokážou působit jako enhancery, to znamená zvyšovat dostupnost jiných látek.
Právě vzájemná podpora biodostupnosti mezi jednotlivými látkami v konopném extraktu je jednou z teorií, jíž se dá vysvětlit jejich synergický účinek. Existenci tohoto účinku, známého také jako entourage efekt, je však v zásadě velmi obtížné prokázat, a dokonce má své odpůrce. Na jeho definitivní potvrzení, vyvrácení či dokonce vysvětlení proto stále čekáme.